16w+ 个药品批文核查生产工艺,不通过就停产,5600+ 个药企表示蒙圈了……

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楼主 2018-06-25 08:50:47
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作者的话:请不要严肃、认真对待本文的各种不负责任的调侃......


蓝色字体为 2016-8-12 CFDA 所发《关于开展药品生产工艺核对工作的公告(征求意见稿)》附件内的部分内容。


多年后,想起 10 年前的那个下午,窗外阳光有些刺眼,知了也叫个不停;而我在一间硕大的屋子里,从满是灰尘的泛黄资料里,寻找那些埋藏在深处的、多年前的生产工艺,对了,就是原始工艺.....


经历过 2007 年的工艺核查,是不是对这句话深有同感啊?哈哈,下午正好有空,不负责任的来调侃一下,看看这个「核对」 有关部门和企业要怎么玩:


《 关于开展药品生产工艺核对工作的公告(征求意见稿)》



所谓谣言,最后都变成了事实,这个也不例外。


呵呵,涉及全行业的事不是自己一个机构就能玩溜了的,知道要征求意见了。这又是一个「运动」啊,911,722,这次叫做 811 工艺核对了,时间还挺押韵。现在征求意见稿都是给 1 个月的时间了,比以前一周、十天的算不错了。


还有哦,722 中 1600 多个文号就已经让人神魂颠倒、追到想吐了;这下一个文件出来,要涉及 16w 个文号,可以啊,这下不是想吐的问题了,很多企业很多涉及的从业人员想死了的心都有了吧。


药品生产工艺是持续稳定地生产出合格药品的过程和方法,按照监管部门批准的生产工艺组织生产是保障药品质量的前提。为加强药品生产工艺管理,原国家食品药品监督管理局于 2007 年 8 月部署开展了注射剂类药品生产工艺和处方核查工作,各省局对企业申报登记的生产工艺等相关资料进行了审查,初步建立了注射剂生产工艺等资料档案。2007 年 10 月修订实施的《药品注册管理办法》规定批准药品上市前应进行生产现场检查,保障了技术审评部门核定的生产工艺的可行性,此后批准上市的绝大多数药品的实际生产工艺与批准的生产工艺是一致的。


哎哎哎,只有一次工艺核查?大写的我不服!


2007 年 08 月 10 日《关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知(国食药监办 [2007]504 号)》


2009 年 11 月 19 日发布的《关于加强基本药物生产及质量监管工作的意见(国食药监安 [2009]771 号)》。


这都两次了,不过一次是针对注射剂(后续也提交了一些非注射剂的工艺),一次是针对基药。对于经历过两次 「核查运动」 的我,对于总局和相关省局是不是真的摸清了生产工艺和处方工艺是否一致的问题是不抱有幻想的。运动嘛,大家热闹热闹,完了就完了。你说我胡说?总局都清楚着呢?


好,就说一个例子:


2007 年 8 月份左右,配合在审注册申请的现场考核重新进行时候的工艺核查,提交了所有注射剂品种的生产工艺的 SOP、流程图、文字描述,还出台了一个什么「高风险名单」(以后出事的脑蛋白水解物、胸腺肽、鱼腥草,都在这个名单里);但是,风风火火的交上去后呢?自动退掉几个、几十个品种后,实施了所谓的驻场检查人后,这边工艺核查就没消息了!反正很多药品找不到之前的申报资料了,就算找到了,也简单的一塌糊涂!最重要的是,这些原申报资料里的生产工艺和上述那些 SOP 没有一起提交...... 这就导致,鬼才知道提交上去的那个是新人还是旧爱!!


我说你是老的就是老的,我从来不知道啥是新的。


近年来,食品药品监管部门在监督检查中发现仍有部分 2007 年前批准上市的品种未按照批准的生产工艺组织生产、改变生产工艺不按规定研究和申报。为此,总局决定开展药品生产工艺核对工作。现就有关事项公告如下:


其实,我很好奇,这些品种是怎么发现没有按照批准的生产工艺组织生产的。


要知道,2007 年前哦!十几年过去了,监管部门或者企业真有能力找出原申报资料中的生产工艺进行比对?就算能找到,以当时那个生产工艺描述的简约范儿, 十几年之间的变更和修改,真的能一一追溯?就算能一一追溯,十几年最少也经历了 2 次再注册了吧?难道再注册就不更新?再注册里面的生产工艺就不算事,没地位?


十几年工艺没变过?企业对工艺吃斋念佛保佑他最好别变?得了吧,谁信谁信,反正我是不信。


一、药品生产企业承担药品质量安全的主体责任,必须严格按照食品药品监管部门批准的生产工艺组织生产。药品生产企业改变已批准的生产工艺,必须经过充分的研究和验证,并按照《药品注册管理办法》的有关规定提交药品注册补充申请。


好嘛,722 临床核查和一致性评价给以后各个通知都立了一个大旗:企业是主体。就像琛哥说的,出来混,是生是死,我们自己决定。可以,不管咋样,自己的锅先甩了,不是我的问题,是打野太菜,是辅助抢人头,是 AD 补不到刀,是中单太浪,反正和平衡性、和教练没什么事。


大兄弟,大哥,大爷,很多情况下不是企业不想提交,而是提交一次补充申请,不知道哪年哪月才能批下来!也不知道在补充申请期间,是不是可以生产销售,是按照老工艺还是新工艺生产!这些都不明不白的,叫我怎么动手?


二、自本公告发布之日起,药品生产企业应对每个批准上市药品的生产工艺(中药为制法,下同)开展自查,排除质量安全隐患。


好的,我们知道了,坚决不让一粒违规生产的药物进入到患者口中!不管是进口,国产,中药,化药,16w 个文号异口同声!


三、自查内容为药品的实际生产工艺与报经食品药品监管部门批准的生产工艺是否一致。食品药品监管部门批准的生产工艺包括审批药品生产申请时批准的生产工艺及审批相关补充申请时批准的生产工艺。


哎呀,这个可难了,2007 年之前的资料,现在看起来就和白纸没什么两样啊,肯定是没法用了。而且以我的经验,2007 年之前,绝大多数甚至都找不到原始资料,你让我拿什么给你?另外,总局之前给的批件可没有生产工艺这一附件哦!哪个才是监管部门批准的生产工艺咧?再说,有多少省局还保留之前企业提交的纸质生产资料,能和现在企业实际的生产工艺进行比对?再说再说,那啥,再注册时候提交的生产工艺不算是监管部门批准的工艺,不拿豆包当干粮?


我要是企业,我就拿出一个文件说,这就是原始的生产工艺,真的,我不骗你,我保证。监管部门有能力对这份文件的历史渊源进行核查么?可以,不过监管部门要使出「prehistoric power」了,哈哈哈哈。


不对不对,还有两条大路:来,小子你过来,写个保证书,保证这份工艺是原始工艺,我就信了你,不过以后让我查出来你作假,嘿嘿嘿嘿;还有那边的小子,你也过来,看看,我查的严不,你意思意思主动撤销几个多年不生产的品种,咱们好聚好散呗。


四、药品生产企业应于 2016 年 10 月 1 日前完成自查并将自查情况报所在地省级食品药品监管部门。省级食品药品监管部门应对企业自查情况进行汇总,填写自查情况汇总表(附件 1)并于 2016 年 11 月 1 日前上报食品药品监管总局。


现在动手,还能过个舒畅的国庆节,挺好的;不过对于那些直接拿出「一份文件」说,这份就是「原始工艺」的企业来说,工作量还是蛮大的,大家懂的。


五、药品生产企业根据自查结果,应分别采取以下处理措施:


(一)实际生产工艺与批准生产工艺一致、能够保证药品质量的,药品生产企业应将自查情况报告与药品生产工艺等资料一并归档,作为监管部门开展日常监管、现场核查的备查资料。


除了不生产的,我就不信 10 年间谁的工艺和原来的还一致;另外,企业归档,也是醉了,且不说山崩地裂、台风海啸、泥石流,就是之前一个管文件的员工离职了,这份文件都有可能消失不见;更有可能是这份归档文件又在下一次运动前被拿出来秘密「研读」,谁奈我何。说白了,日常监管太松,违法成本太低。


(二)实际生产工艺与批准生产工艺不一致的,相关药品生产企业应按照《药品生产质量管理规范》《药品注册管理办法》补充申请事项的相关要求以及《已上市中药变更研究技术指导原则(一)》《已上市化学药品变更研究的技术指导原则(一)》《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》等相关技术要求开展充分的研究验证。


经研究验证,生产工艺变化对药品质量不产生影响的,药品生产企业应按照《药品注册管理办法》附件 4 第 18 项提出补充申请,申报资料要求见附件 2。省级食品药品监管部门于受理后 5 日内将申报资料送交国家食品药品监督管理总局药品审评中心(以下简称「药审中心」)。药审中心依据《药品注册管理办法》开展技术审评,必要时可以要求申请人补充资料,所需时间不计入技术审评时限。国家食品药品监督管理总局依据《药品注册管理办法》作出审批决定。


OK,老问题申请过程中,我还能不能生产?是按照原生产工艺生产,还是按照申报生产工艺生产? CDE 要多久才能审评完毕?


小声告诉你,都尽量往这个上面靠哦,咬死说没有改变药品质量,就算是质量有提高,也要说是没改变!办法嘛,找找总是有的,反正能说明质量的,明面上不就是一个注册标准嘛~


经研究验证,生产工艺变化对药品质量产生影响的,企业应立即停产。药品生产企业应按照《药品注册管理办法》附件 4 第 7 项提出「改变影响药品质量的生产工艺」补充申请。省级食品药品监管部门于受理后 5 日内将申报资料送交药审中心。药审中心应组织专门审评力量、建立单独审评通道,于收到申报资料后 30 日内完成技术审评,必要时可以要求申请人补充资料,所需时间不计入技术审评时限。国家食品药品监督管理总局应在 5 日内完成行政审批。补充申请获批后,药品生产企业方可继续生产。


我一直好奇,2007 年到现在,光是药典就几个版本了,好多标准是更新了又更新,实质上是对质量提出了更高的要求,就是对药品质量有影响的。你说如果工艺不更新,能符合药典要求么?工艺更新了,怎么就不提交补充申请呢?另外,如果发生了变更,但是为了标准符合药典或者在原有标准上有提高,我要不要停产?


另外,10 年了,辅料变了,原料药厂家变了,设备也改了,生产工艺也变了;可是之前的辅料已经买不到了,原料提供厂家倒闭了或者不生产了,老设备都淘汰了,生产工艺早就更新换代了,你让我怎么进行对比研究?难不成我在 taobao 上淘一个 10 年前的设备拉回来进行对比研究?


动辄就一两个月的审评,知道断货一个月啥结果么,我还活不活了?16w 多文号,1/10 进行补充申请,一年间就是近 2w,CDE 受得了受不了?唉,又替 CDE 操心了,该打!


药品生产企业应于 2017 年 6 月 30 日前完成在产品种生产工艺的研究验证、提交补充申请等相关工作,其他暂不生产品种应于 2017 年 12 月 31 日前完成上述工作;未按时完成的,应停止生产。


一年时间,又要一致性,又要工艺核查,不被吓死也被累死了。还有,辛辛苦苦做了补充申请,变更了生产工艺,刚刚长舒了一口气;就在 2017 年 7 月 1 日一致性研究过程中发现,我去,6 月 30 日提交上去的补充申请根本就不能满足一致性评价要求啊,还的按照一致性重新研究一遍,这一会变一会变的,讲相声呢么?我的心情,有人能体会的吧?


这两项工作,时间上重叠,研究内容上也有重叠,监管部门有没有考虑过?真的是拿企业玩儿了?


六、2016 年 11 月 1 日起,国家食品药品监督管理总局将组织专家对药品生产企业开展飞行检查。检查中发现实际生产工艺与食品药品监管部门批准的生产工艺不一致的,依据《中华人民共和国药品管理法》第四十八条第二款的有关规定,其所生产的药品按假药论处。药监部门将依据《中华人民共和国药品管理法》第七十四条的有关规定对涉事药品生产企业进行处罚,并向社会公开相关企业法定代表人和相关责任人员。


补充申请关门时间是 2017 年 6 月 30 日,2016 年 11 月 1 日起就检查?意思是飞行检查只检查那些说生产工艺没有变更的文号咯?但愿飞行检查人员都能从企业那里找到「食品药品监管部门批准的生产工艺」,不过,可以帮企业「找到」也是大功一件。


另外,看,


《中华人民共和国药品管理法》


第四十八条 禁止生产 (包括配制,下同)、销售假药。


有下列情形之一的,为假药:


(一) 药品所含成份与国家药品标准规定的成份不符的;


(二) 以非药品冒充药品或者以他种药品冒充此种药品的。


直接定义为假药,帽子太大了吧,要不要这么解读这条法规?嗯,这不叫解读了吧,都。


七、发生过影响药品质量的生产工艺变更,但生产企业能够确保产品安全有效的,符合下列情形的,可以暂不停产,但需要按本公告要求提出相关补充申请。


(一)相关品种在《药品注册管理办法》2007 年修订实施前已经发生影响药品质量的生产工艺变更,此后一直正常生产,生产工艺稳定且未发现安全性和有效性问题的;


可以,十几年了,还能确定变更是什么时候发生的,真的是要阿弥陀佛了;哎哎,不对啊,小子,给你指条明路,你能证明你的变更是发生在 2006 年的,也行;速速去证明吧,可以不停产哦~


(二)相关品种发生影响药品质量的生产工艺变更,变更后的生产工艺属于技术进步或创新的。


真是,这才是一定要提交补充申请的变更好么?!都创新了!和以前不一样了!不是小打小闹了!都敢不申请就变,真是大胆!


另外,啥叫技术进步或者创新啊?原来的槽型混合机改成 V 混,算不算技术进步?原来湿法制粒稳定性不好,改成直压,算不算进步?使用了新型的包衣材料,算不算进步?哎呀。要下班了,头好疼。。。


八、本公告自发布之日起实施,进口药品参照执行。


来个国内/进口几比几的比例来进行检查好不好?其实,还有句话不知道当讲不当讲,那就是..... 算了,当讲不当讲的,不讲就对了,哈哈。


特此公告。


好嘛,又是一项运动,这个改革看起来是没完没了了,不见红是不收刀了。这下国内国外,中药化药都没跑了,大家一起来做运动。不过,对比一致性,这个更考验企业的勇气和胆量,是不是要坦白从宽、是不是可以撑死胆大,吓死胆小的,是不是闷声就不和你玩,是不是拼运气抽不到,是不是敢说飞检就持续 2 个月的,哈哈,兔子逼急了,也会咬人的。


啊,还是没忍住,如果一定要给这个文件一点意见,我觉得总体上来讲应该是:


1、省局负责收集和调研负责区域内的药品生产工艺沿革情况,并于文件正式颁布 2 个月内汇总到国家总局;


2、要求企业按照风险管理的理念提交变更申请,对于不影响药品质量的微小变更(参考相关指导原则)或者为了满足 2015 年版药典要求进行的变更,经过验证研究后可暂不申报(参考注册管理办法的修订案,以后提交年度报告);对于变更影响药品质量,需要进行技术审评的在正式通知颁布日起,6 个月内提交(稳定性试验就要 3 个月);


3、认可最近一次再注册申请时,提交的工艺为监管部门批准的工艺(需详细提供生产工艺及流程图),之前的一律不予再追究;


4、对于 5 年内未上市销售的品种,企业需说明情况,不列入核对范围;如需重新生产销售,按照再注册申报资料进行相关验证,提交至省局,经过现场考核后可以恢复生产;对于恢复生产中生产工艺发生重大变更的,需提交至 CDE 进行技术审评;


5、在补充申请研究期间,伴随一致性研究评价的,进行生产工艺汇总提交时应该说明情况,省局及国家总局在相关检查中抽到此品种的,企业在提交已完成的一致性评价研究资料(比如参比制剂备案情况,购买情况,相关的溶出度研究资料等)作为证明后,可免去此品种核查。


6、国家监管部门将于汇总后 1 个月内,进行生产工艺核对飞行检查,主要检查内容为变更验证研究现场检查以及企业声明的未进行生产工艺变更的品种,除常年不生产的品种外,飞行检查可要求企业按照批准的工艺进行在线生产,并进行检查;对于检查结果与企业声明不符的,可.......


7、企业应该结合自身实际情况以及一致性评价工作,根据风险控制的理念管理企业批准文号(学到八股文了,说白了,就是赶紧自动退一点文号,别一个人占一大堆,看着就烦)。


最后,想说,既然当前的监管部门承认那是历史,那么对于监管部门来说的历史对企业来说就更应该是历史了;监管部门可以甩锅,应该也给企业一次重新进入游戏的机会,眼前的黑不是黑,眼前的白也不是白,都是有原因的。



责任编辑:小野,凉爽(实习生)

本文摘自丁香园论坛新药与信息讨论版」,未经授权,不得转载。



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