【重磅推送】USP<1094> 胶囊-溶出度检测和相关质量属性

请点击上方“医药信息新药开发”关注我们

本文翻译自USP39-NF34 <1094>CAPSULES—DISSOLUTION TESTING AND RELATED QUALITY ATTRIBUTES

1.前言

本章提供了对胶囊剂溶出度检测方法研究的综合信息，这些信息在溶出度测定法<711>，药物释放度测定法<724>，溶出度方法开发和验证<1092>和膳食补充剂的崩解和溶解度<2040>章节中都没有涉及。本章还讨论了能影响胶囊剂溶出度检测结果的相关质量性质。

1.1胶囊类型

根据胶囊壳的物理性质，胶囊剂可以分为两个主要类型：软壳胶囊和硬壳胶囊。本章中，软壳胶囊和硬壳胶囊被分别简称为软胶囊和硬胶囊。由于增塑剂的加入，相比于硬胶囊，软胶囊的壳壁更厚，弹性更高，崩解时间更长。

相比之下，硬胶囊较软胶囊比，胶囊壳体更薄和更脆。软胶囊和硬胶囊都是由聚合物如明胶、淀粉，或者纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素，或者其他聚合物，再加上增塑剂和水组成。硬胶囊用水作为增塑剂，而软胶囊增塑剂采用高沸点的多元醇，如：甘油或山梨醇，也包含水。尽管很多因素影响到胶囊壳的物理和化学性质，聚合物和增塑剂的比例基本决定了胶囊壳的硬度、脆度和溶出度。

胶囊剂也可以按照填充物的化学性质（疏水性或亲水性填充物）或物理性质（液体或分散或固体）进行分类。疏水性液体填充物包括纯油，混合油或者溶解在油性介质中的活性成份。疏水性分散填充物包括在油性成分或油腊混合物中悬浮或者分散的活性成份。后者经常被称为半固体填充物。

亲水型液体填充物可能是纯液体、水溶性液体的混合物或者是溶解在水溶性介质的活性成份。亲水型分散或者悬浮填充剂包括分散或悬浮在亲水型（例如聚乙二醇）介质中的活性成份分。固体填充物为辅料与活性成分的混合物，其影响溶出度的性质为亲疏水性、多态性、粒径等。例如亲水性，疏水性，多晶形，粒径，将影响溶出状态。

1.2生产和包装的问题也会影响溶出度检测

很多因素都会影响胶囊剂的溶出过程和溶出溶解行为，包括：

• 胶囊壳材料的性能

• 填充物的性能

• 胶囊壳材料和填充物之间的相互作用

明胶是一种吸湿性原料，它的水分含量也会影响到软硬胶囊和软胶囊的性能。由于某些辅料具有明显的吸湿性，所以，在不同温度和相对湿度条件下，监测明胶胶囊的机械性能也十分重要。能影响胶囊性能的因素有：胶囊壳和填充物之间的水分迁移，这将导致胶囊壳变脆；明胶和填充物之间的化学反应会导致明胶发生交联反应。

制剂开发过程中需要考察配方中活性成分中含有醛的杂质或者辅料形成的降解产物，需要通过稳定性研究进行考察（醛会促使交联反应，详见第2部分，明胶胶囊的交联反应）。了解醛和酮可能的形成途经和醛的可能来源，可以推断胶囊的性质。冷却和干燥速率也会改变从胶囊中活性成份的释放特性。尤其是使用明胶制作的胶囊，应监测活性成分迁移到胶囊壳的可能性对溶出度检测的影响。

胶囊壳在某些储藏条件下将变得不稳定。产品包装和储存条件的选择应避免影响胶囊剂质量的副反应的发生。水分和氧气进入包装和穿过胶囊壳，以及进入的速率能影响产品胶囊壳的有效期。在某些情况下，含水量多的产品可以促使聚合物发生水合作用，胶囊壳水份的增加将导致溶出时间明显的缩短。

由于明胶胶囊壳的含水量（一般在13%和16%之间），明胶胶囊的这个含水的特性，将会影响对湿度有敏感性的活性成份的稳定性。

当一粒胶囊浸泡在水介质中，水穿透外壁，与聚合物发生水合反应并膨胀。发生完全水合反应时，胶囊壳开始溶解。水穿透胶囊壳所需要的时间受到胶囊壳的性能和其他因素的影响。有记录表明，明胶胶囊溶解大约40秒，而羟丙基甲基纤维素胶囊溶解大约需要3分钟。对速释剂型的溶出度检测这种延迟的影响是显著的，而对于缓控释剂型的溶出度检测仅有微弱或完全没有影响。

2.明胶胶囊的交联反应

交联反应形成的化学键比明胶链中单纯的氢键和离子键更强，也影响在胶囊壳内明胶的溶胶与凝胶转换的热能可逆性。胶囊填充物中的添加剂和明胶分子间的作用可引起交联反应，导致在胶囊壳内壁形成半透膜。有时，由于活性添加物的存在或者来源于最终包装成分的中间物，半透膜也会在胶囊壳外壁形成。

半透膜是一种很薄和水不溶的透明的薄膜，这种膜是由胶囊外壁或者内壁蛋白质发生交联形成，能够阻止胶囊填充物的释放。在溶解度检测过程中，通过在溶出试验中观察到一个薄膜或者一个凝胶团可以证明交联反应的存在，因为这层半透膜在溶出试验中是很难被观察到的。

交联反应可能是由于胶囊壳里的主要成份和杂质造成，从而导致在正常条件下应该溶解的明胶胶囊壳不能溶解。最常见和最剧烈的交联反应是一个明胶分子的赖氨酸侧链的胺基与另一个分子上的一个类似的胺基形成共价键。这个反应通常是微量的活性醛所导致。甲醛、戊二醛、乙二醛和还原糖是最常见的交联剂。这种类型交联反应产生的共价键是不可逆的，要使胶囊壳溶解需要在介质中加入酶断裂蛋白质链中的肽键。

明胶是可以以通过化学改性的，例如，通过添加丁二酸基团到赖氨酸侧链，可来以防止或至少阻碍醛导致的交联反应。一种较弱的交联反应来自两个不同的明胶分子的三价金属离子如如Fe3+和Al3+与游离羧酸基团的络合。这些阳离子存在于一些着色剂或低污染物的辅料中。高凝冻强度的明胶（见第6.1.1明胶），通常被认为质量更高，交联更容易发生，因为链环较少可以加入较大长度的明铰链。

知道并了解产品配方以确定可能的交联剂的来源，并采取措施以消除或尽量减少他们在促进交联反应的作用，是非常重要的。这方面的知识可以为配方和/或包装材料的批准后的进行更改提供信息支持。

常见的交联反应的原因包括以下：

• 在活性成分、辅料或包装材料（例如，在残留溶剂）中的醛；或可在存储过程中分解生成的醛

• 高湿度（导致高的透氧性）

• 促进交联反应的物质

• 促进玉米淀粉稳定剂的分解（环六亚甲基四胺）的物质，导致氨和甲醛的形成进而引发发生交联反应的物质

• 人造纤维丝含有一个醛基官能团（糠醛）

• 聚乙二醇可能含有过氧化物和醛类

• 紫外线，特别是伴随着高热和高湿度

• 升温促进醛的形成

交联的胶囊的溶出检测可以证明药物较慢的释放或根本没有释放。在少数的情况下，如果液体填充的胶囊缝有缺陷，胶囊可以在胶囊接缝处破裂，在有交联反应的存在条件下，导致胶囊填充物在溶解介质提前释放。如果明胶胶囊是交联的，在一个胶囊内或在不同的胶囊中交联的度不均匀。溶出度检测结果有也会有较大的变化。可以将酶加入到溶出介质中来解决这个问题（见溶出度测定法<711>）。但是，酶不应该在没有证据的情况下使用。

3. 溶出度检测方法设计

胶囊溶出度检测方法的设计取决于产品配方。填充物的成份、填充物中的活性成分的溶解度和填充物溶解在介质中性质，在一个固定的填充物配方中以上因素都会影响溶解行为。例如，一个含有融高于37℃疏水脂溶性活性成分的配方，在一定时间内，在水介质中基本不释放活性成分到溶液中，这一点与速释型制剂的溶出相一致。相反，在室温下，胶囊壳破裂后，填充物释放到溶出介质中，配方中的完全水溶型活性成分很快就溶解或分散在溶液中。

当给某个产品设计溶出度检测方法时，必需了解任何给定产品的的具体的配方和药物释放曲线。以脂质为基础的配方所含成分比水更轻，从胶囊中释放成分可能会受浮力驱动。如果配方设计为自乳化或自微乳化，填充物可以效地分散到大部分水介质中。如果配方中仅含有甘油三酯而没有额外的助溶剂或乳化剂的，填充物将迅速漂浮到容器中溶解介质表面上。

在这种情况下，溶出度试验的定量结果取决于这个漂浮层的药物分配比例。检测仪器的选择可能是影响这类胶囊溶出度检测的最关键的一步，因为搅拌的流体力学也极大的影响了胶囊填充物与溶解介质的溶出效果，一旦检测仪器已被选定，在设计溶出度检测的其他变量时，需要考虑的是旋转速度，下沉率或流量，表面活性剂/溶解度增强剂类型和浓度，和介质体积和pH值（请看<711><1092><2040>章节）

为了更好地指导剂型的设计，还应考虑产品其他特性，例如活性成分在不同介质的溶解性（见固有溶出度-旋转盘和固定盘溶解检测程序<1087>1087），分散性，乳胶的粒径、胶束形成，分解，在介质中的稀释沉淀，相变行为的研究，和检测明胶的交联的崩解实验。

崩解试验在开发和评估的早期阶段的是一个有用的工具，尤其如果活性成分是属于生物药剂学分类系统1类（见基于生物制剂分类系统的速释固体口服制剂体内生物利用度和生物等效性研究豁免指南）并是一种水溶性的填充配方。为了这个目的，当胶囊壳被破裂，释放填充物时，可认为崩解发生。如果胶囊壳的崩解可以与溶解数据相关联，崩解实验可以尝试替代溶解检测。

3.1溶出装置

和其他口服固体制剂相似，USP仪器1（篮法），USP仪器2（桨法），USP仪器3（转筒法），和USP仪器4（流通池法）是最经常被选为测量胶囊溶出度仪器（见711和2040）。然而，不同类型溶出装置固有的优缺点，必须在选择和使用溶出仪器时候考虑：

• 胶囊填充物采用比水更轻的物质。因此，该胶囊可以在水溶性介质中漂浮；

• 在溶出度检测中，与完全溶解相反，胶囊壳可能会软化并分解成一个粘的或蜡状的物质，可能粘附在溶出容器中的任何一点，也可能粘附在不同的溶出度检测容器的不同区域，检测结果呈现高变异性

在试验过程中，胶囊填充物可在溶出介质表面形成薄膜。

胶囊溶出过程包括三个阶段：（1）胶囊壳的崩解，（2）胶囊填充物的释放和分散，以及（3）活性成分在介质中溶出。以上提到的各类型的溶出仪可以监测这三个阶段，但是和测量其他剂型一样，它们可能会导致不同的流体动力学影响胶囊溶出度。

3.1.1 USP溶出仪1法（篮法）

该装置具有固定胶囊的优点，防止胶囊在介质中自由浮动。然而，对于某些胶囊，篮法可能不适用。随着胶囊崩解，胶囊填充物可能堵塞篮子网孔，疏水性填充物，疏水性填充材料从胶囊中释放的油相不可能分散成为足够细小的油滴以有效地通过网孔。可采用一个更大的型号筛网来克服这些局限性。

• 3.1.2USP溶出仪2法（桨法）

这个装置没有筛网不会出现堵塞，但它不能阻止胶囊漂浮。在这些情况下，可采用线圈绕在胶囊，或者用用沉降蓝用来包裹胶囊并把它们固定在容器底部，使填充物暴露在更多的介质（见仪器/搅拌，沉降篮在1092）。沉降篮也可以用来防止胶囊粘附在容器壁，即使胶囊不漂浮和仍然停留在容器底部，可以使胶囊更好的与溶出介质接触。沉降篮的形状和大小子在溶出度起着重要的作用，必需仔细选择。当胶囊与溶出介质接触，膨胀开始发生，这时，必须考虑到使用沉降篮的尺寸。

3.1.3 USP溶出仪3法（往复圆筒法）

仪器3与仪器1相似可以固定胶囊。然而，在圆筒底部的网格可能被未溶的胶囊壳堵塞。改变网格大小可以缓解这个问题。仪器3与仪器1和2相比有不同搅拌机制，从而提供了非常不同的流体力学。此特性可能有助于分散疏水性液滴，避免了分层的形成和胶囊漂浮引起的一些问题。在使用仪器3的情况下，在溶解度检测过程中，选用不同的介质的是可能的。这允许在不同的pH值条件下测量溶出曲线，这对于靶向或控释制剂剂型有帮助。对于活性成分已被分散但不溶解的情况下，该设备可能不是一个很好的选择，当从移动圆筒从一个试管到另外一个的时候，会出现样品损失。然而，当表面活性剂添加到溶出介质中时，USP仪器3有产生泡沫的倾向。在这种情况下，一种合适的消泡剂可以加入到溶出介质中。

另一种仪器3在章节701中崩解仪有相关描述。由于会发生堵塞应避免使用盘。如果不使用盘，胶囊将漂浮并可能润湿不均匀。该仪器提供了更多的湍流条件，能对疏水填充物分散产生作用，避免形成分层和抵消胶囊漂浮力。

3.1.4 USP溶出仪4法（流通池法）

该仪器带有一个过滤装置也可以使用于胶囊。可以根据需求不同使用不同类型的流通池。流通池法是为填充油脂类的软胶囊设计的，也适用于特殊剂型的溶出测定（参见 2040中的图2）。在使用溶出仪4的溶出度检测实验过程中，可以改变不同的溶出介质并改变介质的流动方式。此外，该仪器可以设定使用小体积或大体积的溶出介质，可分别用于不稳定的产品和难溶性活性成分的溶出检测。

通过正确的评估，可以考虑使用其他仪器。每个候选设备要评估溶出介质组成，溶出介质体积，搅拌或流动速率等试验参数，以确定对产品的溶解性能有什么样的影响。

3．2溶出介质

选择恰当的溶出介质的通用建议在章节<1092和<2040>提及，FDA指导原则：速释放口服制剂溶出度检测和缓释口服制剂指导原则；开发，评价和体内外相关性指南。

在下面的章节中将讨论溶出介质的性质，将会影响胶囊壳的开口或崩解，胶囊填充物的释放和分散，以及有效成分的溶出。

3.2.1实现漏槽条件

在确保活性成分稳定且同时与生理相关的溶出介质中，最好能达到漏槽条件（见1092）。

如果填充物的是水溶性的，或者至少在水性介质中易分散，如果活性成分本身也是可溶性，漏槽条件和任何其他固体口服剂型的相似。然而，液体填充的胶囊，所含的基质或活性成分（或两者）是亲水性或水溶性。在这种情况下，应选择含表面活性剂的介质（见下文）。不鼓励使用有机溶剂以改善漏槽条件，适当的选用最少数量有机溶剂只能作为最后的手段。在实践中，介质中有机溶剂的存在可抑制胶囊壳溶解。

除了分散/溶解基质和活性成分，介质必须既不干扰所使用的任何酶的活性，也不与胶囊壳或制剂产生负面的相互作用。因此为开发疏水类物质适用介质可能需要大量的实验。例如，使用章节711的检测方法，由于薄膜形成导致明胶胶囊的试验失败，添加酶是的必需。当使用某些表面活性剂的使用（例如，月桂醇硫酸钠），表面活性剂类型和浓度的不同，酶会发生失活。在这种情况下，可以考虑预处理阶段添加蛋白水解酶，随后添加的表面活性剂到介质中。这段处理的时间应尽可能短。在大多数情况下，不超过15分钟。预处理周期包括在溶解检测的总时间内。

为了配制一个合适的溶出介，需要对不同的溶出介质应进行评估，以便在最低量的溶解／分散介质下确定一个适当的漏槽条件。pH值、离子强度、缓冲溶液离子和/或共溶剂对活性成分的溶解度和酶的活性的影响，特别是对疏水性活性成分，基质和介质之间的活性成分的相对比例的影响，都必须进行评估。

3.2.2表面活性剂/分散剂/溶解促进剂的使用

当胶囊填充物和活性成份（或两者都）是亲水性或水溶性，溶出介质中会添加表面活性剂、分散剂、增溶剂可用于溶出介质。如果该溶出介质在章节1092和FDA指南有所描述中，并且对胶囊填充物的分散和活性物质的沉降条件无影响时，他们也可以被使用。

表面活性剂，分散剂和增溶剂包括：

•阴离子：

-十二烷基硫酸钠（SDS，或月桂醇硫酸酯钠或SLS）

-胆盐（去氧胆酸钠、胆酸钠）

•阳离子：

-十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）

-溴化十六烷基三甲铵（HTAB）

-甲苄索氯铵（HyamineTM）

非离子

—聚山梨醇酯吐温(TweenTM)

—聚氧乙烯山梨糖醇酐酯

—辛苯昔醇(Triton X100TM)

— N,N-二甲基十二烷胺-N-氧化物

—（表面活性剂）玻雷吉721

—聚乙二醇 蓖麻 油 (CremophorTM)

—壬基酚乙氧基化物(TergitolTM)

— β-环糊精

—聚氧乙烯10月桂醚两性离子

—十二烷基二甲基氧化胺;（十二烷基叔胺氧化物， DDAO ）

—卵磷脂

虽然作为增溶剂，表面活性剂应该慎用，是因为他们可以与胶囊壳明胶发生相互作用，可以阻碍崩解或溶解。他们还可以抑制酶，会对明胶壳或填充物造成水解。

十二烷基硫酸钠（SLS）是片剂溶出检测最常用的阴离子表面活性剂之一，特别是在较低的pH值（例如，在模拟胃液）展现出上不良影响。此外，十二烷基硫酸钠型在钾离子存在情况下会形成不溶性沉淀物。十二烷基硫酸钠是一种与酶的不共存的表面活性剂。溶出介质中使用的应为高质量等级的十二烷基硫酸钠，因为其杂质在溶出试验的定量步骤中存在潜在干扰。因此，在没有其他替代办法的情况下才使用十二烷基硫酸钠。

其他阴离子或阳离子表面活性剂也已被证明影响明胶的溶解度，在选择的溶解介质时考虑这些相互作用。在含有脂肪酸的制剂中，应避免使用阳离子表面活性剂，因为这样的组合有可能形成不溶性的沉淀物。

3.2.3酶的使用

正如前面所讨论的，由于发生交联的明胶胶囊壳不溶于普通水介质，蛋白水解酶例如胃蛋白酶（在低pH值）或胰酶（在pH 大于等于6.8）时可使用。胰酶的优点还具有脂肪酶活性，当胶囊填充物是甘油三酯时，它能更好地发挥效用。

应进行检验，应确保在溶出试验中使用的酶与制剂不产生不利的相互作用。溶解介质也应进行优化（例如，通过调整pH值，离子强度等），这样做使它保留了酶的活性，同时保证持有效活性成分的漏槽条件。如果表面活性剂也被使用，其对酶的活性潜在的不利影响必须进行评估。

3.2.4 PH

除了在溶出方法开发过程中建立一个药物的pH值溶解度曲线，以下具体问题也应进行评估：

溶出介质的pH值对胶囊溶胀或溶解的影响，随着产品所使用明胶类型而不同：：A型（pH值通常是7–9溶出介质）、B型（pH值通常是4.7–5.4溶出介质）

酶的选用会影响pH值范围的选择，应保持活性成分具备相应的溶解度和稳定性，从而尽量减少对酶活性的影响。

3.3明胶胶囊交联

正如前面所讨论的，交联的结果是在壳体的内部或外部的表面形成膜。根据交联程度不同与壳体的结构完整性的差异，可以检测到这种薄膜延缓或阻止填充物的释放和活性成分的溶出度的现象。

膜通常是难以溶解，通常需要在介质中加入蛋白水解酶促使溶解。

明胶还形成离子交联（盐桥），通常在氨基酸侧链上的羧酸酯（阴离子）和铵（阳离子）侧链的组成的多肽链。虽然他们可以抑制明胶溶解，离子交联的键能比共价交联的键能弱得多的，当溶出介质中离子强度或pH值发生改变，或使用某种酶时，可能破坏离子交联键合。

3.3.1人为形成的交联

在产品和溶出检测方法开发过程中，可以通过在辅料中掺入一定量的甲醛，使用其他交联剂，或将胶囊暴露在高湿度环境中等方法使明胶胶囊形成人为交朕。人为形成的交联可以帮助建立在溶出介质中使用酶的类型和数量，并更了解制剂在溶出介质中的溶出行为。

3.4取样方式

按照章节711和章节1092章节中描述，建立适当的胶囊的取样方法和取样方式。在疏水性液体填充胶囊的情况下，在的检测过程中，填充物通常在溶出介质的表面形成薄膜，取样管穿过油层不受阻碍。除了进行标准的验证和相容性的研究，在取样时，应小心以避免过滤器是否被油层或不溶性胶囊壳材料堵塞。类似的考虑适用于自动取样设备，因为过滤器和传输管路可能会在取样过程中堵塞。为了解决这个问题，在溶出介质中，添加表面活性剂和/或酶可以更好的溶解胶囊壳和填充物。另一点要考虑的是自动取样设备的取样针。如果在检测过程中取样针始终在介质中，它可能扰乱油性层并可能影响介质的流体力学和改变溶出曲线。另一种替代方法是移出探头，只是在取样的时候探入介质。对于每种产品取样方法必须进行验证。

3.5定量的分析

像其他的口服固体制剂溶出度的样品一样，胶囊剂溶出度定量检测使用色谱、分光光度法、色谱-质谱联用，和其他经过验证的适当方法（见章节1092，在方法验证第4条中特殊注意事项）。

4.方法学验证

除了在章节1092中涉及的分析方法验证参数外，以下性能特点也需要被考虑：

• 在使用酶的情况下，pH和离子强度对药物溶解度和酶活性的影响

• 对于疏水性活性成分，在基质与介质之间的活性成分的相对分配，及其在含水介质中对溶出负面效应的潜在影响

• 如果使用色谱法，表面活性剂对于色谱程序的潜在影响；作为耐受性研究的一部分，应评估不同表面活性剂的浓度，不同的表面活性剂类型、缓冲盐的相互作用等的影响。

• 对于分光光度法，胶囊壳的引起的吸光度应进行评估

• 表面活性剂或酶对对色谱柱的寿命的不利影响

• 关于取样管、移液管和过滤器防止堵塞的验证

• 溶解试验的第二层验证

—预浸渍时间

—酶和任意一种表面活性剂的兼容性

—当和第一层检测相比第二层检测的条件不会影响溶出曲线的验证

5.开始点的建议

根据以上讨论的考虑，建立胶囊溶出试验的可能的出发点是以依据填充物和活性成分溶解度和活性成分特性：可能的配方如以下几点

1。亲水性填充物/活性成分溶于水性介质

2。疏水性填充物/活性成分难溶于水介质

3。亲水性填充物/活性成分难溶于水介质

4。疏水性填充物/活性成分溶于水性介质

5.1溶出介质

评价活性成分溶解度的水性介质的pH值范围为1至7.2－7.5。

5.2溶出介质添加剂

如果有证据表明明胶胶囊发生交联反应，酶如胃蛋白酶（pH＜4）或胰酶（pH>=6.8）可以添加，如果该产品是一种配方，如上面2或3节所述，应评价表面活性剂与所使用的酶可能发生的相互作用。

5．3溶出装置

USP溶出1或2法。如果胶囊填充物为低比重的液体并有漂浮倾向，应该采用沉降篮。如果产品采用上面2或4节所述的配方，可以考虑采用溶出3法。

5.4搅拌速度

搅拌速度通常为50–100转/分（篮法）和50–75转/分（浆法）。可以调整为更高的转速。

5.5时间点

在开发阶段要确立：当有效成分释放速率已趋于平稳时，溶出度曲线即可被建立

6.关键质量性质

6.1胶囊壳组成成分

正如在本章开始讨论的，了解胶囊壳组成成分的（聚合物、增塑剂、含水量等）是一个重要的方面，有助于确定关键质量属性。其他需要了解的关键质量属性包括胶液质量和成品壳的组成和性能。胶囊壳由熔解胶液制备，具备最简单的形状，硬胶囊由明胶或其他聚合物和水组成，软胶囊是由明胶和溶于水介质增塑剂组成。外壳的性能特征取决于与聚合物与增塑剂的比例及外壳的尺寸，和填充物的成分。其他还有少量胶液添加的凝胶添加剂，包括着色剂、香精、稳定剂、缓冲剂、和乳浊剂。这些少量添加物的物理特性和质量是生产高品质和稳定配方的关键因素。硬胶囊的成分通常不随胶囊型号而改变。

6.1.1明胶

明胶胶囊的生产工艺：制作硬胶囊，有两个独立的制作步骤：（1）制造的空心胶囊壳（2）填充过程。胶囊壳被生产出来包装并运到制剂厂。填充和密封胶囊。大多数现代的胶囊充填机被设计成允许精确的填充颗粒、粉末、颗粒，片剂，或上述类型的组合，多数情况下还会改进成允许热或冷的液体注入硬胶囊。液体灌装操作的一个重要工艺是有效地密封胶囊。此密封工艺是一个关键的工艺参数，详细了解这一工艺的各个方面是很重要的。

对软胶囊来说，胶囊形成过程中，充填工艺（封装工艺）和胶囊的密封工艺同时进行。在封装工艺中，采用过程控制统计方法监测壳的厚度，胶缝质量，胶囊重量，填充量是重要的。

明胶的化学性质：胶囊配方的关键在于明白明胶的化学性质是很重要的一个因素。明胶主要按照凝胶强度来分级。根据不同的加工过程和原料来源，不同供应商之间的明胶强度显著不同，甚至同一供应商不同批次也会不同。因此，通过测定冻力强度控制批批之间明胶强度，是获得批间持续均一性关键。冻力强度是测量在一定条件下规定浓度的明胶胶液的强度，是凝胶中的明胶的分子量、浓度和凝胶的pH值。这是衡量胶液的抗压性，并以冻力克或克为单位体现。当凝胶浓度增加时，或明胶的平均分子量增加时，或凝胶（从任一方向）pH值接近中性时，冻力将增加。此外，随着冻力增加，明胶的成本增加，凝胶溶解速率降低。使用更高冻力等级的明胶，生产合适的外壳时所用的明胶更少，这样生产出透明的胶囊壳，色素和着色剂的使用量也会减少。尽管可以购买冻力在50到300的明胶，大多数填充液体的软胶囊所用的明胶冻力为150–200，硬胶囊为220–280。明胶制造商通常混合不同的批次的明胶以满足冻力要求。在开发产品过程中必须考虑明胶的重要特征。 

6.1.2其他聚合物的化学性质

用于制造胶囊壳的其他聚合物也应当被适当考虑。I型和K型卡拉胶、变性玉米、马铃薯、豌豆淀粉、改性纤维素和增塑剂，也用于制备胶囊壳。卡拉胶是从海藻中提取的多糖。他们类似于明胶，具备所需的胶凝特性。然而，K型卡拉胶为脆性胶，I型胶为软弹性凝胶。卡拉胶通常结合变性淀粉和增塑剂形成的胶囊壳。改性纤维素例如羟丙甲纤维素（HPMC），也用于制造硬胶囊。与明胶壳相比，使用上述聚合物制备的壳具有一定的优势，如不会产生交联，能够应用于更广泛的pH值范围，和更好的高温填充物的耐受性

6.1.3加工助剂

加工助剂包括在软胶囊的制造过程中使用的明胶胶皮润滑油。常用明胶胶片润滑油包括矿物油和中链甘油三酯。由于胶皮润滑油应用到胶囊壳的内表面和外表面，其潜在的副面影响因素评估主要是对胶囊本身和明胶交联。

6.2稳定性和储藏条件

掌握明胶或其他聚合物的稳定性和反应性的知识，对预测其对最终产品质量的影响是必不可少的。在室温下，胶囊壳可有效地隔绝氧气防止氧化填充物，当遮光剂如二氧化钛添加到外壳，可以防止填充物光解。此外，含水量低的胶囊壳会抑制微生物的生长。大于80 AW（水分活性）有利于对细菌、酵母和霉菌的生长，胶囊壳水分活性通常要小于0.40AW。

产品必须按标签标明的储存范围从冷冻到标准室温进行储藏。其他储存条件的必须进行评价，空心胶囊壳的储存条件和储存时间也应考虑，以确定对最终产品质量的影响。

6.3液体填充胶囊的配方开发与制造

在配方的开发过程中，了解活性成分的性质是很重要的。

当活性成分是以下条件的情况下，可以使用液体灌装技术开发配方（1）难溶性药物（2）半衰期短并且需要频繁给药，（3）低熔点药物（4）低剂量或者强效药物，（5）需要掩盖不良气味或者味道的药物（6）需要保持物理化学性质稳定的吸湿性药物。在配方开发过程中，需要考虑的因素如下：

• 随着时间的推移，辅料和活性成分的稳定性和兼容性

• 在油脂中的活性成分的温度依赖性溶解度

• 油脂的老化和多态性特性

• 为了避免活性成分的沉淀，需要在油脂制剂中活性成分的饱和和过饱和状态的适当描述。最佳饱和状态应在制剂与胶囊壳达到平衡时确定。

• 在压力条件下的稳定性

• 醛的形成和活性成分的降解

冷却速度对某些辅料的结构的影响，这会改进活性成分的溶出性质。

液体灌装过程中应考虑的重要因素是填充材料的温度和粘度，以及在分散或悬浮的情况下活性成分的粒径。原则上，任何与囊壳匹配的赋形剂均可以使用，但在实际生产过程中，填充物的粘度是重要的。那些在室温下为固态，但在温度高于达70°后融化的辅料才是适用于（这主要取决于胶囊壳所用的聚合物）生产较弱性能的活性成分。外壳和填充辅料应采用已知的交联剂的含量水平的如甲醛、还原糖。外壳和/或在壳缝中的缺陷可能会影响溶解。他们也可能会引起胶囊填充物的泄漏。

适当的内部过程控制与严格监督可以减少批间差异。

本文的翻译：得到罗塞洛、黄山胶囊、力凡胶囊、广生胶囊、青岛胶囊的技术支持，以上企业目前也在免费提供样品，并协助制剂企业通过胶囊剂型的研究，有问题需要帮助国药励展赵欣伟联系qq:16179429，作者将相关需求信息给予传递。

编者在对个别段落的翻译与校对中也得到业内多位老师的帮助，在此表示感谢，翻译和校对中难免有些问题和错误，请大家留言指出来，我们以后会进行一次彻底的修正！

附：<1094>CAPSULES—DISSOLUTION TESTING AND RELATED QUALITY ATTRIBUTES原文：

介绍一下本群的另外一个公众号：研如玉，将会不定期推送一些原创或者转发的文章，本号将继续每周推送一期原创文章。

研如玉的二维码，请扫码关注：

微信订阅号可以置顶了！把本号置顶，想看就看，不用再向下拉了！

本文已经原作者授权发表，版权归原作者所有。

投稿请联系群主（邮箱：9111628@qq.com）或微信编辑（1642214@qq.com）。

请欲加入本群同行仔细阅读本群首页介绍了解本群加群要求和群规则。

查看以前的文章请关注本公众号之后查看历史消息。

——医药信息新药开发群——

药研人的网上家园

QQ1群号：185255786已经满员停止加人

药研人的网上家园

QQ2群号：555352622开始接受申请加入

申请加群：单位+姓名+电话申请，否则一律拒绝